Ιδρυτικές Μεταλλάξεις: Επιβεβαιώνουν την ανθρώπινη εξέλιξη και καταγωγή

Μεταλλάξεις που φέρουμε όλοι μας, αποδεικνύουν την εξέλιξη και την Αφρικάνικη καταγωγή μας!

Αν και παρόμοιες αποδείξεις έχουμε παρουσιάσει σε παρόμοιο άρθρο για την γενετική μας καταγωγή από την ΑΦρική, εδώ θα παρουσιάσουμε μια ακόμα γενετική απόδειξη της εξέλιξής μας από Αφρικάνικους πληθυσμούς που διεσπάρησαν από την Αφρική. Παράλληλα, θα δούμε αποδείξεις ότι οι μεταλλάξεις συμβαίνουν ακόμα, ότι μέσω αυτών λειτουργεί η Φυσική Επιλογή, και ότι ακόμα η ανθρωπότητα αλλάζει με την πορεία του χρόνου. Και μαζί με όλα αυτά, θα απαντηθεί και το ερώτημα: Γιατί διατηρείται μια μετάλλαξη που προκαλεί ασθένειες, εάν λειτουργεί πράγματι η Φυσική Επιλογή;

.

Οι ακόλουθες πληροφορίες που θα παρουσιασθούν στη συνέχεια, είναι παρμένες από το περιοδικό Scientific American του Ιανουαρίου 2006, σελίδες 26-34. Είναι γραμμένο από τον Dennis Drayna[*], και έχει τον τίτλο:

Ιδρυτικές μεταλλάξεις

Μια ιδιαίτερη κατηγορία γενετικών μεταλλάξεων, η οποία συχνά προκαλεί νόσους στον άνθρωπο, δίνει τη δυνατότητα στους επιστήμονες να ιχνηλατίσουν τη μετανάστευση και την ανάπτυξη συγκεκριμένων ανθρώπινων πληθυσμών στο πέρασμα χιλιετιών.

Περιληπτικά το άρθρο: Οι ιδρυτικές μεταλλάξεις αποτελούν μια ιδιαίτερη κατηγορία γενετικών μεταλλάξεων που εμπεριέχονται σε περιοχές DNA οι οποίες είναι ταυτόσημες σε όλους τους φορείς μιας τέτοιας μετάλλαξης. Από απόψεως γενετικής, οι φορείς μιας ιδρυτικής μετάλλαξης ανάγονται σε έναν κοινά πρόγονο —τον ιδρυτή— στον οποίο πρωτοεμφανίστηκε η μετάλλαξη. 

Μετρώντας το μήκος της περιοχής τού DNA όπου περιλαμβάνεται η ιδρυτική μετάλλαξη και προσδιορίζοντας ποιοι φέρουν σήμερα τη μετάλλαξη αυτή, οι επιστήμονες μπορούν να υπολογίσουν κατά προσέγγιση τη χρονολογία κατά την οποία εμφανίστηκε για πρώτη φορά η μετάλλαξη καθώς και τα μονοπάτια της διασποράς της. Από τα δύο τούτα δεδομένα λαμβάνουμε πληροφορίες για τις μεταναστεύσεις συγκεκριμένων ανθρώπινων πληθυσμών στο διάβα τής ιστορίας.

Καθώς αναμειγνύονται διαφορετικοί πληθυσμοί, οι παθογόνες μεταλλάξεις που σήμερα συνδέονται με συγκεκριμένες εθνοτικές ομάδες αρχίζουν να παρουσιάζουν πιο τυχαία κατανομή. Η ιατρική του μέλλοντος θα στραφεί προς την ανάλυση του DNA για να προσδιορίσει τους κινδύνους από νόσους οι οποίες στη σημερινή εποχή σχετίζονται με την εθνικότητα.

Δύο μεσήλικες άντρες που ζουν σε απόσταση χιλιάδων χιλιομέτρων ο ένας από τον άλλο στις ΗΠΑ και ουδέποτε έχουν συναντηθεί ίσως επιδεικνύουν ένα κοινό χαρακτηριστικό: την τάση να απορροφούν το σίδηρο τόσο καλά ώστε το φαινομενικό αυτό πλεονέκτημα να καθίσταται δυνητικά επιζήμιο, καθώς μπορεί να επιφέρει βλάβες σε πολλά όργανα ή ακόμη και το θάνατο. Η εν λόγω διαταραχή στο μεταβολισμό του σιδήρου, η οποία καλείται κληρονομική αιμο-χρωμάτωση, οφείλεται συνήθως στην κληροδότηση και από τους δύο γονείς της ίδιας μετάλλαξης σε κάποιο συγκεκριμένο γονίδιο —ένα γενετικό σφάλμα που πρωτοεμφανίστηκε πολύ παλιά σε κάποιο άτομο στην Ευρώπη.

Η μετάλλαξη αυτή μεταβιβάστηκε διαμέσου των αιώνων στους απογόνους τού εν λόγω Ευρωπαίου, μεταξύ των οποίων σήμερα συγκαταλέγονται περίπου 22 εκατομμύρια Αμερικανοί φορείς τουλάχιστον ενός αντιγράφου του μεταλλαγμένου γονιδίου —συμπεριλαμβανομένων και των δύο αντρών, που ίσως να τους προκαλούσε έκπληξη το γεγονός ότι συγγενεύουν. Ο μακρινός εκείνος πρόγονος είναι γνωστός ως ο ιδρυτής αυτού του πληθυσμού, και η γενετική κληρονομιά του ονομάζεται ιδρυτική μετάλλαξη (ή μετάλλαξη του ιδρυτή—founder mutation).

Οι γενετιστές έχουν ανακαλύψει χιλιάδες μεταλλάξεις υπαίτιες για διάφορες νόσους στους ανθρώπους, αλλά οι ιδρυτικές μεταλλάξεις ξεχωρίζουν. Μάλιστα, επειδή οι πάσχοντες από πολλές γενετικές νόσους πεθαίνουν πριν φτάσουν σε αναπαραγωγική ηλικία, εμποδίζεται η μεταβίβαση των μεταλλαγμένων γονιδίων τους στις επόμενες γενιές.

Εντούτοις, οι ιδρυτικές μεταλλάξεις συχνά επιτρέπουν στους φορείς τους να επιβιώνουν και, ως εκ τούτου, μπορούν να μεταβιβάζονται από τον αρχικό ιδρυτή στους απογόνους του. Ορισμένες από τις διαταραχές που οφείλονται σε αυτές τις μεταλλάξεις είναι κοινές, όπως η προαναφερθείσα κληρονομική αιμοχρωμάτωση, καθώς και η δρεπανοκυτταρική αναιμία και η κυστική ίνωση. (Γιατί άραγε η εξέλιξη διατηρεί και δεν εκριζώνει τέτοιες φαινομενικά επιζήμιες μεταλλάξεις; Στο κείμενο που ακολουθεί θα προσπαθήσουμε να εξηγήσουμε τη λογική της φύσης)

Οι ιατρικοί ερευνητές μελετούν τις παθογόνες μεταλλάξεις με την ελπίδα να εξευρίσκουν απλούς τρόπους για την ταυτοποίηση ομάδων ατόμων υψηλού κινδύνου, καθώς και νέες ιδέες για την πρόληψη και θεραπεία όποιων παθήσεων συνδέονται με τις μεταλλάξεις αυτές [δες ακόλουθο πλαίσιο]. Ένα πολύ ενδιαφέρον απρόσμενο επακόλουθο κατά τις έρευνες αυτές ήταν η διαπίστωση ότι οι ιδρυτικές μεταλλάξεις θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως άλλα χνάρια της πορείας του ανθρώπου στο διάβα τού χρόνου—οι μεταλλάξεις αυτές παρέχουν στους ανθρωπολόγους ένα ισχυρό εργαλείο για να εξιχνιάσουν την ιστορία των ανθρώπινων πληθυσμών και των μεταναστεύσεων τους ανά την υφήλιο.

Η εθνικότητα αποτελεί έναν γρήγορο τρόπο για να εκτιμήσει ένας γιατρός τον κίνδυνο εμφάνισης ορισμένων διαταραχών. Καθώς οι ανθρώπινοι πληθυσμοί αναμειγνύονται όλο και περισσότερο, το DNA θα πληροφορεί τους γιατρούς για την προδιάθεση ενός ατόμου για τις νόσους αυτές.

Τα γονίδια του χτες, η ιατρική τού αύριο Η ικανότητα ταυτοποίησης ιδρυτικών μεταλλάξεων έχει τεράστιο σημασία στην άσκηση της ιατρικής. Η γνώση σχετικά με τις μεταλλάξεις αυτές μπορεί, για παράδειγμα, να βοηθήσει τους γιατρούς να εντοπίζουν ασθενείς που θα έπρεπε να εξεταστούν για ορισμένες νόσους. Σήμερα, οι γιατροί συχνά βασίζονται στην εθνικότητα ενός ασθενούς προκειμένου να υπολογίσουν τον κίνδυνο εκδήλωσης ορισμένων ασθενειών και να προτείνουν περαιτέρω εξετάσεις. Για παράδειγμα, η δρεπανοκυτταρική αναιμία παρατηρείται συνήθως σε άτομα με αφρικανικές καταβολές. Καθώς όμως οι λαοί αναμειγνύονται γενετικά όλο και περισσότερο, θα γίνεται όλο και πιο δύσκολο να αποδώσει κανείς έναν γεωγραφικά τόπο καταγωγής ή μια ιδιαίτερη εθνική ταυτότητα σε οποιονδήποτε. Έτσι, με το εθνοτικό υπόβαθρο να εξαφανίζεται ως διαγνωστικό στοιχείο, οι γιατροί θα βασίζονται πλέον περισσότερο στην εξέταση του DΝΑ των ατόμων, όταν επιχειρούν να καθορίσουν τον κίνδυνο εμφάνισης ορισμένων ασθενειών ή την αιτία των συμπτωμάτων του ασθενούς. Οπότε, η ανακάλυψη των ιδρυτικών μεταλλάξεων σήμερα, ενόσω οι ανθρώπινοι πληθυσμοί παραμένουν ακόμα γενετικά διακριτοί, θα συμβάλει στην ταυτοποίηση των συγκεκριμένων γονιδίων που ευθύνονται για πολυάριθμες παθήσεις. Στην πραγματικότητα, οι γνωστές ιδρυτικές μεταλλάξεις μπορούν να θεωρηθούν ως ιδιαίτερες περιπτώσεις μιας πολύ μεγαλύτερης ομάδας παραλλαγών στο DΝΑ μας με νοσογόνο δράση. Παρότι δεν γνωρίζουμε ακόμα τη φύση πολλών από τις παραλλαγές αυτές, οι ρίζες τους, πιθανώς, βρίσκονται βαθιά στα χρόνο. Πάντως, όπως σημειώνεται στο παρόν άρθρο, οι παραλλαγές αυτές που συσχετίζονται με νόσους ήταν ενδεχομένως ωφέλιμες για τους ανθρώπους στους αρχαίους τόπους διαμονής τους, και γι' αυτό αυξήθηκε η συχνότητα τους στον πληθυσμό. Εντούτοις, από τη συνάντηση των παλιών γονιδίων μας από απομακρυσμένους τόπους με τα σύγχρονα περιβάλλοντα και τις σύγχρονες συμπεριφορές, μπορεί να οδηγούμαστε σε ασθένειες οι οποίες σήμερα συγκαταλέγονται μεταξύ των κυριότερων διαταραχών. Η γενετική αξιολόγηση θα είναι σημαντική στην ευρεία άσκηση της ιατρικής, διότι οι πολυάριθμες αυτές παραλλαγές στο DNA ενδεχομένως δημιουργούν προδιάθεση για πολλές κοινές διαταραχές και όχι απλώς για σπάνιες κληρονομικές νόσους. Παραδείγματα τέτοιων γενετικών παραλλαγών θα μπορούσαν να αποτελούν εκείνες που μας βοηθούν να παράγουμε χοληστερόλη, αλλά σήμερα συμβάλλουν στο υψηλά επίπεδα χοληστερόλης, ή εκείνες που μας βοηθούν στην κατακράτηση ταυ αλατιού, αλλά σήμερα συμβάλλουν στην εμφάνιση υψηλής αρτηριακής πίεσης. Η αναγνώριση συγκεκριμένων γενετικών προφίλ συνδεόμενων με κοινές παθήσεις σημαίνει ότι οι γενετιστές, οι οποίοι σήμερα θεωρούνται μια υποειδικότητα της ιατρικής καθώς ασχολούνται με σπάνιες και παράξενες παθήσεις, θα γίνουν πρωταγωνιστές στην πρόληψη, τη διάγνωση και τη διαχείριση των ανθρώπινων νόσων.

Η μοναδικότητα των ιδρυτικών μεταλλάξεων

Προκειμένου να αντιληφθούμε το ασυνήθιστο που ισχύει με τις ιδρυτικές μεταλλάξεις, καθώς και το λόγο για τον οποίο μπορούν να μας παράσχουν τόσες πολλές πληροφορίες, απαιτείται μια σύντομη εξέταση των μεταλλάξεων εν γένει. Οι μεταλλάξεις προκύπτουν από τυχαίες αλλαγές στο DNA μας. Οι περισσότερες από τις βλάβες αυτές επιδιορθώνονται ή εξαλείφονται εν τη γενέσει τους, έτσι δεν περνούν στις επόμενες γενιές. Αλλά ορισμένες μεταλλάξεις, οι οποίες ονομάζονται μεταλλάξεις της βλαστικής σειράς, μεταβιβάζονται, συχνά με σοβαρές ιατρικές συνέπειες για τους απογόνους που τις κληρονομούν—περισσότερες από 1.000 διαφορετικές ασθένειες στον άνθρωπο οφείλονται σε μεταλλάξεις διαφορετικών γονιδίων.

Οι ιδρυτικές μεταλλάξεις εμπίπτουν στην κατηγορία των μεταλλάξεων βλαστικής σειράς, αλλά είναι μη τυπικές. Οι κληρονομούμενες νόσοι συνήθως ακολουθούν δύο γενικούς κανόνες. Καταρχάς, διαφορετικές μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο συνήθως προκαλούν την ίδια νόσο. Κατά συνέπεια, οι διαφορετικές οικογένειες που προσβάλλονται από την ίδια νόσο συνήθως φέρουν διαφορετικές μεταλλάξεις υπαίτιες για τη νόσο αυτή. Για παράδειγμα, η αιμορραγική διαταραχή αιμοφιλία προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον παράγοντα VIII, ένα συστατικό του συστήματος πήξης του αίματος. Γενικά, κάθε νέο περιστατικό αιμοφιλίας φέρει μια ξεχωριστή μεμονωμένη μετάλλαξη στο γονίδιο του παράγοντα VIII και οι επιστήμονες έχουν εντοπίσει μεταλλάξεις σε εκατοντάδες θέσεις στο γονίδιο αυτό.

Παρά ταύτα, σε μερικές διαταραχές παρατηρείται η ίδια μετάλλαξη επανειλημμένα. Και η ίδια μετάλλαξη μπορεί να προκύψει με δύο τρόπους: ως μια μετάλλαξη θερμού σημείου ή ως ιδρυτική μετάλλαξη. Ένα θερμό σημείο αντιπροσωπεύει ένα ζεύγος βάσεων στο DNA (οι χαρακτηριστικές μονάδες τού DNA) που είναι ιδιαίτερα επιρρεπές σε μεταλλάξεις. Για παράδειγμα, η αχονδροπλασία, μια κοινή μορφή νανισμού, προκύπτει συνήθως από μια μετάλλαξη στο 1.138ο ζεύγος βάσεων του γονιδίου FGFR3 στον βραχύ βραχίονα του ανθρώπινου χρωμοσώματος 4. Τα άτομα που φέρουν μεταλλάξεις θερμού σημείου συνήθως δεν έχουν συγγενική σχέση. Έτσι, το υπόλοιπο DNA τους ποικίλλει κατά τρόπο τυπικό για ανθρώπους που δεν συγγενεύουν μεταξύ τους. Οι ιδρυτικές μεταλλάξεις, που περνούν ανέπαφες από γενιά σε γενιά, διαφέρουν σαφώς από τις αυθόρμητες μεταλλάξεις θερμού σημείου.

Σε όλους όσοι φέρουν μια ιδρυτική μετάλλαξη, το κατεστραμμένο DNA εμπεριέχεται σε ένα μεγαλύτερο τμήμα DNA ταυτόσημο με εκείνο του ιδρυτή —οι επιστήμονες αναφέρονται στο φαινόμενο αυτό ως «ταυτότητα λόγω καταγωγής». Ολόκληρη η κοινή περιοχή του DNA —μια πλήρης «κασέτα» γενετικών πληροφοριών— ονομάζεται απλότυπος. Αν έχετε κοινό έναν απλότυπο με κάποιους άλλους, έχετε και έναν κοινό πρόγονο, τον ιδρυτή. Επιπλέον, η μελέτη των απλοτύπων αυτών καθιστά δυνατή την ανίχνευση των απαρχών των ιδρυτικών μεταλλάξεων και την παρακολούθηση της πορείας των ανθρώπινων πληθυσμών.

Η δρεπανοκυτταρική αναιμία, που χαρακτηρίζεται από παραμορφωμένα ερυθρά αιμοσφαίριο [δεξιά πάνω φωτογραφία] συνήθως προκύπτει από μια ιδρυτική μετάλλαξη. Η αχονδροπλασία, ένας τύπος ανθρώπινου νανισμού [δεξιά κάτω φωτογραφία] συνήθως προκαλείται από κάποια μετάλλαξη θερμού σημείου.
ΕΝΑ ΠΑΛΙΟ ΠΡΩΤΟΤΥΠΟ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΠΟΛΛΩΝ ΝΕΟΦΕΡΜΕΝΩΝ Αν μια ομάδα ασθενών με την ίδια νόσο είχαν όλοι την ίδια μετάλλαξη σε κάποια συγκεκριμένη θέση στο DΝΑ τους, για να εξακριβώσουν οι γιατροί αν πρόκειται γιο μετάλλαξη θερμού σημείου ή για ιδρυτική μετάλλαξη, θα έπρεπε να αναλύσουν τις γειτνιάζουσες αλληλουχίες τού DNA. Υποθέστε ότι σε όλους τους ασθενείς έχει αλλάξει ο κώδικας σε ένα σημείο από Τα σε Α [κόκκινο, κάτω]. Αν η αλλαγή σε Α συνιστούσε μια ιδρυτική μετάλλαξη, οι γειτνιάζουσες αλληλουχίες σε όλους τους ασθενείς θα ήταν ταυτόσημες— οι ασθενείς θα είχαν κληρονομήσει την πλήρη αλληλουχία από τον ίδιο μακρινό πρόγονο. Αν όμως η αλλαγή σε Α ήταν μια μετάλλαξη θερμού σημείου, η οποία συνέβη αυθόρμητα σε μια περιοχή όπου το DNA επιδεικνύει την τάση να συσσωρεύει σφάλματα, τότε οι γειτνιάζουσες αλληλουχίες θα παρουσίαζαν επίσης άλλες διαφορές [χρυσό] και σε θέσεις όπου οι κώδικες του DNA φυσιολογικά έχουν την τάση να ποικίλλουν χωρίς να προκαλούν νόσο.

Η ηλικία κάποιας ιδρυτικής μετάλλαξης μπορεί να υπολογιστεί βάσει του μήκους του απλότυπου —οι απλότυποι καθίστανται βραχύτεροι με την πάροδο του χρόνου [δες επόμενη εικόνα], Ο αρχικός απλότυπος του ιδρυτή αποτελεί ουσιαστικά το πλήρες χρωμόσωμα που περιέχει τη μετάλλαξη. Ο ιδρυτής μεταβιβάζει το χρωμόσωμα αυτό στους απογόνους του, ενώ ο σύντροφος του ιδρυτή συνεισφέρει ένα «καθαρό» χρωμόσωμα. Τα δύο τούτα χρωμοσώματα, ένα από κάθε γονέα, ανταλλάσσουν τυχαία τεμάχια DNA, όπως δύο τράπουλες που κόβονται και ανακατεύονται μαζί.

Η μετάλλαξη θα συνεχίσει να είναι εντεθειμένη σε ένα πολύ εκτενές τμήμα τού DNA του ιδρυτή ύστερα από έναν μόνο ανασυνδυασμό, όπως ένα σημαδεμένο χαρτί θα εξακολουθήσει να βρίσκεται ανάμεσα σε πολλά από τα ίδια χαρτιά που το συνόδευαν και στην αρχική τράπουλα μετά από ένα μόνο κόψιμο και ανακάτεμα. Ύστερα όμως από κάθε νέο κόψιμο και ανακάτεμα, το σημαδεμένο χαρτί θα έχει δίπλα του όλο και λιγότερα χαρτιά της αρχικής τράπουλας. Κατά παρόμοιο τρόπο, ο απλότυπος στον οποίο περιλαμβάνεται το μεταλλαγμένο γονίδιο θα περικόπτεται με κάθε ανασυνδυασμό που επακολουθεί του αρχικού.

Έτσι, μια πρόσφατη ιδρυτική μετάλλαξη —παραδείγματος χάρη, ηλικίας μόλις μερικών εκατοντάδων ετών— θα πρέπει να βρίσκεται στο μέσον ενός εκτενούς απλοτύπου στους ανθρώπους που την φέρουν σήμερα. Εν τω μεταξύ, μια αρχαία ιδρυτική μετάλλαξη, ηλικίας ίσως μερικών δεκάδων χιλιάδων ετών, εντοπίζεται σε έναν βραχύ απλότυπο, στους σημερινούς φορείς της.

Η ανωμαλία στο γονίδιο της αιμοχρωμάτωσης αντιπροσωπεύει μία μόνο από εκείνες που «φιγουράρουν στην πινακοθήκη» των ιδρυτικών μεταλλάξεων. Είναι γνωστές αρκετές ακόμα ιδρυτικές μεταλλάξεις, οι οποίες έχουν μελετηθεί επισταμένα στους Ευρωπαίους, ενώ έχουν επίσης ταυτοποιηθεί ορισμένες στους ινδιάνικους, τους ασιαστικούς και τους αφρικανικούς πληθυσμούς [Δες τον πιο κάτω πίνακα]. Προκαλεί εντύπωση το πόσο κοινές είναι οι μεταλλάξεις αυτές —εκατοντάδες ή ακόμα και χιλιάδες φορές συχνότερες από τις τυπικές παθογόνες μεταλλάξεις. Οι περισσότερες παθογόνες μεταλλάξεις συμβαίνουν με συχνότητα μία ανά μερικές χιλιάδες έως μία ανά εκατομμύριο, αλλά, σε έναν πληθυσμό, οι ιδρυτικές μεταλλάξεις απαντούν συχνά σε ποσοστό μερικών εκατοστιαίων μονάδων.

Τούτη η ανωμαλία (δεν θα έπρεπε, άραγε, η εξέλιξη να απαλλάσσεται από τα επιβλαβή αυτά γονίδια αντί να τα επιλέγει;) μας προσφέρει ένα σημαντικό στοιχείο-κλειδί ως προς το γιατί οι ιδρυτικές μεταλλάξεις συνεχίζουν να υπάρχουν και να εξαπλώνονται διαμέσου ξηράς και θάλασσας ανά τους αιώνες.

Η απάντηση, η οποία ίσως δεν θα πρέπει να μας εκπλήσσει, είναι ότι, υπό ορισμένες συνθήκες, οι ιδρυτικές μεταλλάξεις αποδεικνύονται επωφελείς. Οι περισσότερες ιδρυτικές μεταλλάξεις είναι υπολειπόμενες: από τη νόσο πάσχει μόνο ένα άτομο με δύο αντίγραφα του μεταλλαγμένου γονιδίου, ένα από κάθε γονέα. Το πολύ μεγαλύτερο ποσοστό ανθρώπων που φέρουν μόνο ένα αντίγραφο ονομάζονται φορείς. Μπορούν να μεταβιβάσουν το γονίδιο στα παιδιά τους χωρίς οι ίδιοι να παρουσιάζουν κανένα σύμπτωμα της νόσου. Το δε ένα αντίγραφο της ιδρυτικής μετάλλαξης παρέχει στο φορέα πλεονέκτημα στη μάχη για επιβίωση.

Για παράδειγμα, οι φορείς της μετάλλαξης για την κληρονομική αιμοχρωμάτωση θεωρείται ότι προστατεύονται από τη σιδηροπενική αναιμία (μια απειλητική για τη ζωή πάθηση κατά το παρελθόν), διότι η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το μεταλλαγμένο αυτό γονίδιο συντελεί ώστε το άτομο να αφομοιώνει αποτελεσματικότερα το σίδηρο σε σύγκριση με τα άτομα που φέρουν δύο φυσιολογικά αντίγραφα του γονιδίου. Οι φορείς, λοιπόν, βρίσκονταν σε πλεονεκτική θέση όταν σπάνιζε ο σίδηρος από το καθημερινό διαιτολόγιο.

Ίσως το πιο γνωστό παράδειγμα δίσημης, από την άποψη επιδράσεων, γενετικής μετάλλαξης αποτελεί εκείνη που ευθύνεται για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία. Καθώς φαίνεται, η μετάλλαξη της δρεπανοκυττάρωσης εμφανίστηκε επανειλημμένα σε περιοχές που μαστίζονταν από την ελονοσία στην Αφρική και τη Μέση Ανατολή Ένα μόνο αντίγραφο του γονιδίου της δρεπονοκυττάρωσης βοηθά το φορέα να επιβιώσει αν προσβληθεί από ελονοσία. Το άτομο όμως που φέρει δύο αντίγραφα καταδικάζεται σε μια οδυνηρή και βραχύτερη ζωή. Η μετάλλαξη της δρεπανοκυττάρωσης βρίσκεται σήμερα σε πέντε διαφορετικούς απλοτύπους, γεγονός που οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η μετάλλαξη εμφανίστηκε ανεξάρτητα πέντε φορές σε πέντε διαφορετικούς ιδρυτές. (Παρότι η δρεπανοκυττάρωση προκύπτει, συνήθως, από ιδρυτική μετάλλαξη, ορισμένες περιπτώσεις της νόσου απορρέουν από άλλου τύπου μεταλλάξεις.)

Η συχνότητα μιας ιδρυτικής μετάλλαξης στον πληθυσμό διέπεται από δύο αντίπαλες δυνάμεις —ένα άτομο που φέρει δύο αντίγραφα είναι πολύ πιθανόν να πεθάνει πριν φτάσει σε αναπαραγωγική ηλικία, αλλά τα άτομα με ένα μόνο αντίγραφο έχουν περισσότερες πιθανότητες επιβίωσης από εκείνα που δεν φέρουν κανένα αντίγραφο. Κάτι τέτοιο συνιστά την αποκαλούμενη σταθεροποιούσα επιλογή, κατά την οποία οι επωφελείς επιδράσεις αυξάνουν τη συχνότητα του μεταλλαγμένου γονιδίου, ενώ οι επιβλαβείς τη μειώνουν. Το «πάρε-δώσε» της εξέλιξης φροντίζει ώστε, με την πάροδο του χρόνου, το γονίδιο να διατηρείται σε σχετικώς σταθερά επίπεδα στον πληθυσμό.

Οι ερευνητές δεν έχουν ακόμη ανακαλύψει το πλεονέκτημα που προσφέρουν ορισμένες νοσογόνες ιδρυτικές μεταλλάξεις, μολονότι η συνεχής παρουσία των σχετικών γονιδίων υποδεικνύει ένα τέτοιο όφελος. Για παράδειγμα, μια πρόσφατη ανακάλυψη ίσως εξηγεί τη διατήρηση του παράγοντα V Leiden, μιας μετάλλαξης στο γονίδιο του παράγοντα V, το οποίο είναι υπεύθυνο για ένα άλλο συστατικό της πήξης του αίματος. Η ιδρυτική αυτή μετάλλαξη, παρούσα στο 4% των Ευρωπαίων, οδηγεί σε θρόμβωση, μια κατάσταση παθολογικής δημιουργίας θρόμβων αίματος.

Το 2003, ο Bryce A. Kerlin και οι συνεργάτες του στο Αιματολογικό Κέντρο του Νοτιανατολικού Ουισκόνσιν και στο Ιατρικό Κολέγιο του Ουισκόνσιν έδειξαν ότι οι φορείς της εν λόγω μετάλλαξης είναι ανθεκτικοί στις θανατηφόρες συνέπειες των βακτηριακών λοιμώξεων στο αίμα—καταστάσεις πολύ απειλητικές για τη ζωή στο παρελθόν, όταν δεν υπήρχαν αντιβιοτικά, οι οποίες βέβαια εξακολουθούν ακόμα να αποτελούν αιτία θανάτου μέχρι και τις μέρες μας.

Αξιοσημείωτες ιδρυτικές μεταλλάξεις

Η εξάπλωση ενός γονιδίου σε όλο τον κόσμο

Πολύ πριν εφευρεθούν και αναπτυχθούν τα σύγχρονα μέσα μεταφοράς, οι ιδρυτικές μεταλλάξεις μετανάστευαν σε μεγάλες αποστάσεις, με ταξίδια που σε πολλές περιπτώσεις απαιτούσαν, από άποψη χρονικής διάρκειας, δεκάδες ή και εκατοντάδες γενιές. Ο χαρακτήρας της δρεπανοκυττάρωσης μετανάστευσε δυτικά, από την Αφρική προς την Αμερική, με τα καράβια των σκλάβων, και βόρεια, προς την Ευρώπη. Μια κοινή ιδρυτική μετάλλαξη στο γονίδιο που ονομάζεται GJB2 προκαλεί κώφωση. Έχει εξιχνιαστεί η πορεία της μετάλλαξης αυτής, από τις αρχαίες ρίζες της στη Μέση Ανατολή, σε δύο μονοπάτια: το ένα κατά μήκος των ακτών της Μεσογείου, προς την Ιταλία και την Ισπανία, και το άλλο κατά μήκος των κοιλάδων του Ρήνου και του Δούναβη, προς τη βόρεια Ευρώπη. Επιπλέον, μια ιδρυτική μετάλλαξη στο γονίδιο που καλείται ΑΒCA4, η οποία προκαλεί τύφλωση, φαίνεται ότι εμφανίστηκε στη Σουηδία πριν από 2.700 χρόνια και εξαπλώθηκε προς τα νότια και τα δυτικά διαμέσου της Ευρώπης.

Το πιο ακραίο παράδειγμα τέτοιας μετανάστευσης, ωστόσο, μας δίνει ίσως η γενετική ποικιλότητα στην αίσθηση της γεύσης μας. Περίπου το 75% του Παγκόσμιου πληθυσμού αντιλαμβάνεται μια ουσία που ονομάζεται φαινυλθειοκαρβαμίδιο (PTC) ως πολύ πικρή. Το υπόλοιπο 25% δεν αντιλαμβάνεται το PTC ως πικρό. Οι συνάδελφοί μου και εγώ στα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας και άλλα ερευνητικά ιδρύματα ανακαλύψαμε πρόσφατα ότι η μορφή του γονιδίου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα για τη μη γευστική αντίληψη του PTC προκύπτει από το συνδυασμό τριών διαφορετικών αλλαγών. Ουσιαστικά, όλοι όσοι δεν αισθάνονται διά της γεύσης το PTC κατάγονται από κάποιον ιδρυτή ο οποίος έφερε τις συγκεκριμένες τροποποιήσεις σε τούτο το γονίδιο. (Η αίσθηση του πικρού υφίσταται για να μας προστατεύει από την κατανάλωση τοξικών φυτικών ουσιών. Ποιο θα ήταν, ωστόσο, το πλεονέκτημα από την παραλλαγή του γονιδίου, την υπαίτια για την απώλεια της αίσθησης της γεύσης; Υποπτευόμαστε ότι η μορφή του γονιδίου που επιφέρει την εν λόγω απώλεια κωδικοποιεί μια εκδοχή του ανιχνευτή PTC η οποία χρησιμεύει για την ανίχνευση κάποιας άλλης μη ταυτοποιημένης προς το παρόν τοξικής ουσίας.)

Η μετάλλαξη για την απώλεια της γεύσης του PTC εντοπίζεται σε ένα υπερβολικά βραχύ τμήμα προγονικού DNA, μήκους μόλις 30.000 ζευγών βάσεων σε ορισμένους φορείς, το οποίο μας λέει ότι η ιδρυτική μετάλλαξη είναι υπερβολικά παλιά, ίσως αρχαιότερη των 100.000 ετών. Από μελέτες που διεξήχθησαν σε παγκόσμια κλίμακα πέρυσι προέκυψε ότι στην υποσαχάρια Αφρική απαντούν επτά διαφορετικές εκδοχές του γονιδίου για το PTC. Αλλά σε πληθυσμούς εκτός Αφρικής, μόνο το γονίδιο για την πλήρη αίσθηση της γεύσης τού PTC και την πλήρη απώλεια αυτής βρέθηκαν σε σημαντικές συχνότητες. Από τις υπόλοιπες πέντε εκδοχές, μία απαντά μόνο περιστασιακά σε μη αφρικανικούς Πληθυσμούς (και ποτέ στους ιθαγενείς του Νέου Κόσμου), ενώ οι άλλες τέσσερεις εκδοχές είναι αποκλειστικά αφρικανικές.

Η μετάλλαξη για τη γευστική αντίληψη του PTC μας παρέχει αξιόλογες πληροφορίες σχετικά με τις πρώτες μεταναστεύσεις των ανθρώπινων πληθυσμών. Η σημερινή κατανομή και συχνότητα της επιβεβαιώνει τις ανθρωπολογικές και αρχαιολογικές ενδείξεις για την εμφάνιση του πρώτου πληθυσμού του σύγχρονου ανθρώπου στην Αφρική, καθώς και για την ανάδυση μιας μικρής υποομάδας από τους Αφρικανούς αυτούς, πριν από 75.000 χρόνια, η οποία εξαπλώθηκε στις άλλες ηπείρους —η υπόθεση της μεταναστευτικής εξόδου του ανθρώπου από την Αφρική. Όλοι οι υπάρχοντες μη αφρικανικοί πληθυσμοί έλκουν την καταγωγή τους από τον πληθυσμό αυτό. Αλλά πέραν του ότι επιβεβαιώνει τα προηγούμενα ευρήματα, η μορφή του γονιδίου που προκαλεί απώλεια της γεύσης για το PTC μας βοηθά να απαντήσουμε σε ένα από τα πιο αμφιλεγόμενα ερωτήματα της σύγχρονης ανθρωπολογίας: Καθώς οι πρόγονοι μας Homo Sapiens εξαπλώνονταν σε όλο τον κόσμο, μήπως διασταυρώθηκαν με τους αρχαϊκούς ανθρωπίδες που συνάντησαν στην Ευρώπη και την Ασία;

Οι αρχαϊκοί αυτοί ανθρωπίδες είναι σχεδόν σίγουρο ότι έφεραν τις δικές τους εκδοχές για το γονίδιο PTC, οι οποίες είχαν επιλεγεί ως απόκριση σε φυσικές τοξίνες της τοπικής χλωρίδας. Αν οι άλλοι ανθρωπίδες είχαν διασταυρωθεί με τον Η. Sapiens γεννώντας απογόνους, τότε θα αναμέναμε να βρούμε διαφορετικές μορφές του γονιδίου για το PTC στους πληθυσμούς της Ευρώπης, της ανατολικής Ασίας ή της νοτιοανατολικής Ασίας. Αλλά μια τέτοια ποικιλότητα πασιφανώς απουσιάζει. Γι' αυτό πιστεύουμε πως από την εξέταση των ιδρυτικών μεταλλάξεων στους ανθρώπους που ζουν σήμερα αποκαλύπτεται ότι δεν σημειώθηκε καμία επιτυχής διασταύρωση μεταξύ τού Η. Sapiens και άλλων ομάδων ανθρώπων στη διάρκεια της μεγάλης αυτής μεταναστευτικής εξόδου η οποία έλαβε χώρα πριν από δεκάδες χιλιάδες χρόνια.

Βρίσκοντας έναν ιδρυτή

Μία ενδελεχής εξέταση του απλοτύπου που βρίσκεται στη ρίζα της κληρονομικής αιμοχρωμάτωσης μας δείχνει πώς η σύνδεση των ιστορικών αρχείων με τη γενετική ανάλυση των σύγχρονων πληθυσμών μπορεί να μας διαφωτίσει σχετικά με τις αιτίες και την ιστορία μιας συγκεκριμένης πάθησης. Στη δεκαετία του 1980, πριν ταυτοποιηθεί το γονίδιο για τη συγκεκριμένη νόσο, οι γενετιστές βρήκαν ότι σχεδόν όλα τα άτομα με την πάθηση αυτή διέθεταν ένα ουσιαστικά ταυτόσημο τμήμα DNA σε μια περιοχή του χρωμοσώματος 6. Το εύρημα αυτό ήταν εντυπωσιακό, διότι σι περισσότεροι από τους εν λόγω ασθενείς δεν είχαν καμία προφανή συγγενική σχέση μεταξύ τους και θα περίμενε κανείς να επιδεικνύουν τυχαίες διαφορές σε οποιοδήποτε σημείο στην αλληλουχία. Λόγω του μοναδικού αυτού τμήματος DNA, οι ερευνητές συνειδητοποίησαν ότι οι ασθενείς με κληρονομική αιμοχρωμάτωση κατάγονταν, πιθανότατα, από έναν κοινό μακρινό πρόγονο και ότι το υπεύθυνο για τη νόσο γονίδιο μάλλον βρισκόταν στην κοινή περιοχή.

Με βάση την υπόθεση αυτή, η ερευνητική μας ομάδα διεξήγαγε στη δεκαετία τού 1990 μια λεπτομερή ανάλυση των γονιδίων που βρήκαμε στη σχετική περιοχή του χρωμοσώματος 6 σε εκατόν έναν ασθενείς. Εξετάσαμε επίσης το DNA εξήντα τεσσάρων ατόμων που δεν έπασχαν από αιμοχρωμάτωση και χρησίμευαν ως ομάδα ελέγχου. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν κοινή μια εκτενή περιοχή πολλών εκατομμυρίων ζευγών βάσεων. Μερικοί, ωστόσο, ταίριαζαν μόνο σε ένα μικρότερο τμήμα της περιοχής αυτής. Όταν συγκρίναμε το μέρος του χρωμοσώματος 6 που ήταν κοινό σε όλους τους ασθενείς, αποκαλύψαμε ότι η περιοχή αυτή περιείχε δεκαέξι γονίδια. Δεκατρία από αυτά κωδικοποιούσαν πρωτεΐνες, γνωστές ως ιστόνες, οι οποίες δεσμεύονται στο DNA και το περιτυλίγουν σε δομές σχήματος λουκάνικου, ορατές με το μικροσκόπιο κατά τις κυτταρικές διαιρέσεις. Οι ιστόνες, και τα γονίδια που τις κωδικοποιούν, είναι ουσιαστικά ίδιες σε όλους τους ζωντανούς οργανισμούς• έτσι, θεωρήσαμε ότι ήταν μάλλον απίθανο να εμπλέκονται στην αιμοχρωμάτωση. Οπότε έμεναν τρία γονίδια προς διερεύνηση.

Δύο από τα γονίδια ήταν ίδια στους ασθενείς με αιμοχρωμάτωση και στα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Αλλά σε ένα από τα γονίδια αυτά, που σήμερα ονομάζεται HFE, ανακαλύψαμε μια μετάλλαξη η οποία παρουσιαζόταν στους πάσχοντες, αλλά εμφανώς απουσίαζε από εκείνους που δεν είχαν πρόβλημα στην απορρόφηση σιδήρου. Έτσι, τούτο το γονίδιο θα έπρεπε να περιέχει την ιδρυτική μετάλλαξη την υπαίτια για την κληρονομική αιμοχρωμάτωση.

Η ανακάλυψη της ιδρυτικής μετάλλαξης για την αιμοχρωμάτωση γέννησε πολλά ερωτήματα, όπως: Ποιος ήταν ο ιδρυτής; Πότε και πού έζησε το άτομο αυτό;

Η αναζήτηση απαντήσεων στις απορίες αυτές οδήγησε τους ιατρικούς γενετιστές να ενώσουν τις δυνάμεις τους με ανθρωπολόγους και ιστορικούς, με αποτέλεσμα να προκύψουν απαντήσεις που μόλις πρόσφατα αποσαφηνίστηκαν. Από τις επιδημιολογικές μελέτες αποκαλύφθηκε ότι η κληρονομική αιμοχρωμάτωση συναντάται σε όλη την Ευρώπη, αλλά παρουσιάζεται ελαφρώς συχνότερα στη βόρεια Ευρώπη.

Επιπλέον, η ιδρυτική μετάλλαξη ουσιαστικά ήταν παρούσα σε όλους τους βορειοευρωπαίους ασθενείς, ενώ εμφανιζόταν σε λιγότερο από τα 2/3 των ανατολικοευρωπαίων και νοτιοευρωπαίων ασθενών. Το εύρημα τούτο σήμαινε ότι το υπόλοιπο 1/3 των ασθενών έφερε κάποια άλλη μετάλλαξη στο γονίδιο HFE ή πιθανόν παρουσίαζε μια τελείως διαφορετική διαταραχή στο μεταβολισμό του σιδήρου.

Από λεπτομερέστερες γενετικές μελέτες, εστιασμένες στη βορειοδυτική Ευρώπη, αποκαλύφθηκε ότι η υψηλότερη συχνότητα της ιδρυτικής μετάλλαξης απαντά στην Ιρλανδία, τη δυτική Αγγλία και, διαμέσου του στενού της Μάγχης, στη γαλλική επαρχία της Βρετάνης. Το εν λόγω πρότυπο συμπίπτει σχεδόν απόλυτα με την τρέχουσα κατανομή μιας συγκεκριμένης πληθυσμιακής ομάδας: των Κελτών.

Οι Κέλτες απέκτησαν ισχύ στην κεντρική Ευρώπη πριν από 2.000, και πλέον, χρόνια. Ορισμένοι απωθήθηκαν προς τα βόρεια και τα δυτικά από την επεκτεινόμενη Ρωμαϊκή Αυτοκρατορία, ενώ κάποιοι άλλοι αναμείχθηκαν με τους νότιους Ευρωπαίους και παρέμειναν στον αρχικό τους τόπο. Άραγε, η ιδρυτική μετάλλαξη για την αιμοχρωμάτωση πρωτοεμφανίστηκε στην κεντρική Ευρώπη και μετακινήθηκε προς τα βόρεια, κατά τις μεταναστεύσεις των φορέων της; Ή μήπως πρωτοεμφανίστηκε στο Βορρά; Επιπρόσθετες μελέτες τού DNA που περιβάλλει το γονίδιο στο χρωμόσωμα 6 οδήγησαν στην πιθανή απάντηση.

Από το εκτεταμένο μήκος του σύγχρονου απλοτύπου προκύπτει ότι η ιδρυτική μετάλλαξη είναι αρκετά πρόσφατη και συνέβη μόλις πριν από 60 έως 70 γενιές, γύρω στο 800 μ.Χ. Μια παλιότερη χρονολογία θα μπορούσε να μας οδηγήσει στο συμπέρασμα ότι ο ιδρυτής έζησε στην κεντρική Ευρώπη και η μετάλλαξη επεκτάθηκε προς το βορρά και τη δύση λόγω της εκδίωξης των απογόνων του από τον επεκτατισμό της Ρώμης. Αλλά η Ρωμαϊκή Αυτοκρατορία είχε καταρρεύσει (στη Δύση) μέχρι το 800, οπότε η συγκεκριμένη ιδρυτική μετάλλαξη, κατά πάσα πιθανότητα, αναδύθηκε στη βορειοδυτική Ευρώπη• κατόπιν εξαπλώθηκε προς τα νότια και τα ανατολικά από τους απογόνους του ιδρυτή.

Οι ανθρωπολόγοι, ιδίως ο Luigi Cavalli-Sforza, είχαν παλιότερα μελετήσει άλλους τύπους παραλλαγών τού DNA για την ιχνηλασία διάφορων πληθυσμών. Σήμερα, οι ιδρυτικές μεταλλάξεις προσθέτουν μια νέα διάσταση στις μελέτες DNA: Η βαθμονόμηση του μήκους του απλοτύπου χρονολογεί τη μετάλλαξη, ο δε υπολογισμός της συχνότητας του απλοτύπου στον πληθυσμό μετρά τη γεωγραφική εξάπλωση των απογόνων του ιδρυτή.

Καθένας από μας φέρει βιοχημικές μαρτυρίες του γεγονότος ότι όλοι οι άνθρωποι συνιστούν, πράγματι, τα μέλη μίας μόνο οικογένειας τα οποία συνδέει η κοινή κληρονομιά του γονιδιώματός μας. Πέραν του ότι επιβεβαιώνεται η υπόθεση της εξόδου από την Αφρική, από τις αναλύσεις των ιδρυτικών μεταλλάξεων έχει αποκαλυφθεί η κοινή καταγωγή διάφορων άλλων φαινομενικά μη συγγενών ομάδων —για παράδειγμα, από τις πρόσφατες έρευνες του David Goldstein [Πανεπιστήμιο Duke, Βόρεια Καρολίνα] έχει προκύψει μια απρόσμενη γενετική συνάφεια μεταξύ Κελτών και Βάσκων.

Αναμφίβολα, από περαιτέρω έρευνες των ιδρυτικών μεταλλάξεων και των απλοτύπων τους θα φανερωθούν περισσότερα για τις γενετικές συγγένειες ώστε να αντιληφθούμε σε βάθος τα περί του τόπου καταγωγής μας αλλά και του τρόπου με τον οποίο φτάσαμε στους σύγχρονους τόπους διαμονής μας. Επίσης από τέτοιες μελέτες αποκαλύπτονται και πρωτοφανείς ομοιότητες που θα μπορούσαν να μας βοηθήσουν να εκτιμήσουμε βαθύτερα τις κοινές ρίζες στο οικογενειακό δέντρο της ανθρωπότητας.

ΓΙΑ ΠΕΡΑΙΤΕΡΩ ΜΕΛΕΤΗ

Luigi Cavalli – Sforza The Great Human Diasporas: The History of Diversity and Evolution, Addison-Wesley, 1995 

Ian Tattersall, "Out of Africa Again... and Again? "Scientific American, τόμ. 276, αρ. 4, σελ. 46-53, Απρίλιος 1997.

S. Wooding, U. Κ. Kim, Μ. J. Bamshad, J. Larsen, L. B. Jorde και D. Drayna, "Natural Selection and Molecular Evolution in PTC, a Bitter-Taste Receptor Gene", American Journal of Human Genetics, τόμ.74, αρ. 4, σελ. 637-646, 2004.

Michael J. Bamshad και Steve E. Olson, «Υπάρχουν φυλές;»,Scientific American – Ελληνική έκδοση, Μάρτιος 2004.

Σύνοψη του Διεθνούς Προγράμματος για τη Χαρτογράφηση των Απλοτύπων (ΙΗΜΡ), το οποίο εποπτεύεται και συντονίζεται από το Εθνικό Ινστιτούτο Ερευνών για το Ανθρώπινο Γονιδίωμα [NΗGRI], δημοσιεύεται στην ιστοσελίδα www.genome.gov/10001688

* Ο DENNIS DRAΥΝΑ (συγγραφέας αυτού του άρθρου), πήρε το πτυχίο του από το Πανεπιστήμιο του Ουισκόνσιν στο Μάντισον το 1975 και το διδακτορικό του δίπλωμα από το Πανεπιστήμιο Harvard το 1981. Πραγματοποίησε μεταδιδακτορικές σπουδές με υποτροφία στο Ιατρικό Ινστιτούτα Howard Hughes του Πανεπιστημίου της Γιούτα και κατόπιν εργάστηκε επί 14 χρόνια στη βιοτεχνολογική βιομηχανία, όπου ταυτοποίησε σειρά διαφορετικών ανθρώπινων γονιδίων εμπλεκόμενων σε καρδιαγγειακές και μεταβολικές διαταραχές. To 1996 προσλήφθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ, όπου σήμερα είναι διευθυντής στο τμήμα του Εθνικού Ινστιτούτου για την Κώφωση και λοιπές Διαταραχές Επικοινωνίας. Τα κύρια ερευνητικά ενδιαφέροντά του αφορούν τη γενετική των διαταραχών επικοινωνίας του ανθρώπου, εργασία που τον έχει οδηγήσει σε οκτώ διαφορετικές χώρες σε τέσσερις ηπείρους προς αναζήτηση οικογενειών με διαταραχές του τύπου αυτού. Στον ελεύθερο χρόνο του ασχολείται με την τεχνική ορειβασία σε βράχους και πάγο, σε εξίσου απομακρυσμένα μέρη.